ความวิปโยคอันสุดแสน เนื่องจากการสูญเสียสมเด็จพระบรมราชสวามี เป็นเหตุให้สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนี ทรงพระประชวร พระอนามัยทรุดโทรมลง พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงวิตกห่วงใย ได้กราบบังคมทูลแนะนำให้แปรพระราชฐาน จากในพระบรมมหาราชวังมาประทับที่วังพญาไทเพื่อเปลี่ยนบรรยากาศและสิ่งแวดล้อมให้ทรงพระสำราญและเพื่อความสะดวกสำหรับแพทย์ และพระประยุรญาติจะได้มีโอกาสเฝ้าเยี่ยม และถวายการรักษาโดยง่าย
สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ เสด็จพระราชดำเนินมาประทับที่พระตำหนักพญาไท พร้อมด้วยพระประยูรญาติที่ใกล้ชิดตลอดจนพระชนมายุ เป็นเวลาเกือบ 10 ปี พระราชสำนักสมเด็จพระพันปีหลวง ณ วังพญาไท ในสมัยนั้นอุ่นหนาฝาคั่งไปด้วยผู้คนทั้งฝ่ายหน้าฝ่ายใน กล่าวกันว่ามีไม่น้อยกว่า 500 คน บรรดาผู้ที่สังกัดอยู่ใต้ร่มพระบารมีสมเด็จพระพันปีหลวงไม่ว่าจะเป็นเชื้อพระวงศ์ ข้าหลวง โขลนจำ ข้าราชบริพารน้อยใหญ่ ทุกคนได้รับพระราชทานเบี้ยหวัด เงินเดือน เงินปี ที่อยู่ อย่างอุดมสมบูรณ์ ตามสมควรแก่ฐานะโดยทั่วถึง
ครั้นเมื่อ สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนี เสด็จสวรรคตใน พ.ศ. 2462 แล้ว พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว จึงได้ทรงพระราชดำริที่จะสร้างพระราชมณเฑียรสถานขึ้นใหม่ เพื่อเป็นที่ประทับในวังพญาไท และได้โปรดเกล้าฯ ให้ยกวังพญาไท ขึ้นเป็นพระราชวังพญาไท เพื่อเป็นการเฉลิมพระเกียรติพระบรมชนกนาถและพระบรมราชชนนี
ที่ประทับองค์พระมหากษัตริย์
เมื่อพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงมีพระราชดำริที่จะสร้างพระราชมณเฑียรสถานขึ้นใหม่เป็นที่ประทับ ในชั้นต้นจึงโปรดให้รื้อย้ายพระตำหนักที่ประทับของสมเด็พระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนี ไปปลูกสร้างเป็นหอเรียนวิทยาศาสตร์ ที่โรงเรียนมหาดเล็กหลวงหรือโรงเรียนวชิราวุธวิทยาลัยในปัจจุบัน คงเหลือเพียงท้องพระโรงหน้า ซึ่งโปรดให้สร้างถวาย สมเด็จพระบรมราชชนนี เมื่อตอนต้นรัชกาลเพียงองค์เดียว และได้โปรดให้สร้างพระตำหนักอุดมวนาภรณ์หรือที่ได้พระราชทานนามให้ใหม่ในเวลาต่อมาว่า พระตำหนักว่า พระตำหนักเมขลารูจี ขึ้นเป็นองค์แรก พร้อมกันนั้นก็ได้โปรดให้สร้างพระราชมณเฑียรสถานขึ้นแทนที่พระตำหนักเดิม เป็นหมู่พระที่นั่ง 3 องค์ พร้อมด้วยพระราชอุทยานซึ่งจัดเป็นสวนรูปแบบเรขาคณิต ตามแบบสถาปัตยกรรมอิตาเลี่ยนสมัย “เรอเนสซองต์” แต่เรียกกันว่า “สวนโรมัน”
รวมทั้งได้โปรดให้ย้าย “ดุสิตธานี” เมืองจำลอง ที่ทรงมีเจตนาสร้างขึ้นเพื่อฝึกหัดสั่งสอนวิธีการปกครองท้องถิ่นในระดับเทศบาล ตามรูปแบบการปกครองในระบอบประชาธิปไตย ณ พระราชวังดุสิตมายังพระราชวังพญาไทเป็นการถาวร
นอกจากนั้น บทพระราชนิพนธ์ทางวรรณกรรมอันทรงคุณค่า ทั้งเนื้อหาและวรรณศิลป์หลายเรื่อง 
รวมทั้ง “มัทนะพาธา” ก็ได้ทรงพระราชนิพนธ์ขึ้น ณ พระราชวังแห่งนี้และได้โปรดให้จัดแสดงในงานเฉลิมพระชนมพรรษาสมเด็จพระนางเจ้าอินทรศักดิ์ศจี ซึ่งสมเด็จฯ ทรงเป็นผู้ถวายคำแนะนำให้ใช้ดอกกุหลาบ เป็นดอกไม้สำหรับคำสาบที่นางในเรื่องได้รับ
พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้เสด็จพระราชดำเนินมาประทับที่พระราชวังพญาไทเกือบจะเป็นการถาวรตลอดระยะเวลา 6 ปีต่อมา จนกระทั่งต้นเดือนตุลาคม พ.ศ. 2468 ได้เสด็จแปรพระราชฐานชั่วคราวไปประทับในพระบรมมหาราชวัง เพื่อประกอบพระราชพิธีจองเปรียง สะเดาะพระเคราะห์ตามพิธีพราหมณ์ ประจวบกับใกล้จะถึงวันพระราชพิธีฉัตรมงคล และพระนางเจ้าสุวัทนา พระวรราชเทวี ทรงพระครรภ์ใกล้จะครบถึงวันจะมีพระพระประสูติกาล จึงเสด็จเข้าประทับในพระที่นั่งจักรพรรดิพิมาน อันเป็นพระมหามณเฑียรองค์สำคัญ เพื่อความเป็นสิริมงคล แต่เหตุการณ์อันไม่มีใครคาดคิดก็เกิดขึ้น เมื่อพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเกิดพระอาการประชวรขึ้นอย่างรุนแรงและรวดเร็ว จนถึงกับสวรรคตลง เมื่อวันที่ 26 พฤศจิกายน 2468 เวลา 1.45 น.ตามประกาศในราชกิจจานุเบกษา ภายหลังพระประสูติกาลของ พระราชธิดาเพียง 1 วัน
พระตำหนัก
ประวัติพระราชวัง
